Akcja "Resident Evil: Zagłada" dzieje się w 3 lata po wydarzeniach z drugiej części filmu. Alice (Milla Jovovich), prowadzi opancerzony konwój z ludźmi, którzy nie są zarażeni wirusem T, na Alaskę. Korporacja Umbrella nie zapanowała nad wirusem, wynikiem czego, cały świat został skażony. Jedyna szansa to dotarcie do najmniej zaludnionych regionów kuli ziemskiej. Dr Isaacs (Iain Glen), jeden z twórców wirusa, za wszelką cenę próbuje przeszkodzić ocalałym w dotarciu do celu. Pomaga mu, skonstruowany przez niego dzięki wirusowi T, mutant najnowszej generacji.
